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Theses

Role of matrix stiffness in the resistance of squamous cell carcinoma cells to anticancer therapies

Résumé : Dans notre modèle de carcinome épidermoïde humain de la tête et du cou (HNSCC), si l’on observe une surexpression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) dans plus de 15 % des cas, les cellules cancéreuses (SCC) sont réfractaires à un traitement par des inhibiteurs de l’activité Tyrosine kinase de l’EGFR (EGFR TKI) tels que le Géfitinib et l’AG1478. A ce jour, les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la résistance des HNSCC aux EGFR TKI sont encore inconnus. On sait aujourd’hui que les niches tumorales jouent un rôle crucial dans la résistance des cellules cancéreuses aux traitements chimiothérapeutiques conventionnels et que les fibroblastes associés au cancer (CAF) présents dans ces niches, participent très certainement à ce processus. Les CAF sont notamment responsables de la fibrose du tissu tumoral et d’un remodelage excessif de la matrice extracellulaire (MEC) aboutissant à une augmentation de sa rigidité. Dans les cellules de carcinome, l'adhésion sur un substrat rigide déclenche des voies de signalisation intracellulaires mécano-dépendantes qui favorisent la résistance des tumeurs aux chimiothérapies conventionnelles. Mes travaux démontrent que la rigidification de la MEC est responsable d'une augmentation significative de la survie des cellules de carcinome épidermoïde (SCC) en réponse aux traitements par des ITK de l'EGFR, aux chimiothérapies conventionnelles ou à une combinaison des deux. Comparé à des cellules ensemencées sur matrice molle, des cellules cultivées sur matrice rigide survivent mieux (+60%) au traitement avec le Gefitinib (EGFR TKI). Le même effet a été observé sur une matrice dérivée de CAF dont on sait qu'elle est plus rigide que celle dérivée de fibroblastes isolés d'une peau normale. Une analyse plus poussée a révélé une induction partielle de la transition épidermo-mésenchymateuse (EMT) dans des cellules SCC étalées sur des matrices rigides. L’EMT joue un rôle dans la résistance des cellules cancéreuses aux traitements, j’ai ainsi démontré que la régulation négative des facteurs de transcription connus pour être impliqués dans l’EMT conduit, dans le cas de cellules ensemencées sur une matrice rigide, à une augmentation de la sensibilité cellulaire aux EGFR TKI. Pour comprendre plus en détails ce qui induit la résistance des cellules SCC lorsqu’elles sont étalées sur une plaque rigide, nous avons effectué un séquençage d’ARN. Le séquençage de l'ARN des cellules SCC12 étalées sur une matrice souple et rigide a révélé que la protéine AXL pouvait contribuer à la résistance au Géfitinib des HNSCC. J'ai pu démontrer que l'inhibition de l’expression d'AXL dans les cellules SCC ensemencées sur des matrices rigides, réduit totalement la résistance à l'EGFR TKI induite par la niche tumorale. De plus, je montre, en culture cellulaire 3D, l’importance de combiner AXL et EGFR TKI dans le traitement des SCC. Notre objectif global était d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques présentant une opportunité de résistance réduite. Les recherches présentées dans ce manuscrit ont le potentiel d’établir un biomarqueur de prédiction de la réponse des HNSCC et d’autres types de cancers aux EGFR TKI.
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Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Thursday, February 13, 2020 - 12:21:17 PM
Last modification on : Tuesday, May 26, 2020 - 6:50:46 PM
Document(s) archivé(s) le : Thursday, May 14, 2020 - 3:23:18 PM

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Sanya-Eduarda Kužet. Role of matrix stiffness in the resistance of squamous cell carcinoma cells to anticancer therapies. Cell Behavior [q-bio.CB]. Université Côte d'Azur, 2019. English. ⟨NNT : 2019AZUR4010⟩. ⟨tel-02477360⟩

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